美國時(shí)間2022年11月29日-12月2日在舊金山舉辦的第15屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會議（CTAD）開幕首日，萬眾矚目的淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療藥物L(fēng)ecanemab（侖卡奈單抗，BAN2401）研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了全球Clarity AD研究Ⅲ期臨床結(jié)果。

會議由來自東京大學(xué)的Takeshi Iwatsubo教授主持，衛(wèi)材臨床研究副總裁Michael Irizarry開場介紹了研究背景和設(shè)計(jì)。Clarity AD是一項(xiàng)為期18個(gè)月的全球、安慰劑、雙盲、平行、對照、開放期延續(xù)的III期臨床試驗(yàn)，旨在評估侖卡奈單抗治療早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的有效性和安全性。該研究共納入1795例經(jīng)Aß-PET或腦脊液確認(rèn)腦內(nèi)存在AD病理改變，MMSE評分22-30分的早期AD（包括AD源性的輕度認(rèn)知功能障礙和輕度AD）患者，以1：1的比例隨機(jī)接受侖卡奈單抗（10 mg/kg靜脈注射，每兩周一次）或安慰劑治療（圖1）。

圖1 Clarity AD試驗(yàn)設(shè)計(jì)

耶魯醫(yī)學(xué)院Christopher van Dyck教授介紹了Clarity AD的topline療效結(jié)果（圖2-圖5），治療18個(gè)月后，主要研究終點(diǎn)臨床癡呆評定量表總評分（CDR-SB）較基線變化為-0.45，達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001），侖卡奈單抗治療組與安慰劑組相比認(rèn)知衰退幅度減緩27%（圖2）。CDR-SB評分從患者記憶、定向、判斷和解決問題的能力、社區(qū)活動、家庭和嗜好以及個(gè)人照顧六方面進(jìn)行綜合性評估。關(guān)鍵次要終點(diǎn)中，阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知（ADAS-Cog）14較基線變化為-1.44，達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001），治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了26%。阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）較基線變化為-0.005，達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001），治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了24%。輕度認(rèn)知障礙日常生活活動量表（ADCS-MCI-ADL）治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了37%。另外，分期亞組（MCI-AD或輕度AD)、是否攜帶ApoE4基因、是否同時(shí)使用其他獲批治療AD的藥物或地區(qū)差異(北美、亞洲、歐洲) 的患者均顯示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的結(jié)果一致。這些臨床指標(biāo)的結(jié)果提示，侖卡奈單抗能顯著延緩早期AD患者認(rèn)知、日常和社會能力的減退，延緩疾病進(jìn)展，降低照料負(fù)擔(dān)。

圖2 侖卡奈單抗治療組與安慰劑組患者CDR-SB評分

同時(shí)根據(jù)CDR總分評估，侖卡奈單抗治療轉(zhuǎn)入下一階段疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低31%（HR: 0.69)。（圖3）基于CDR-SB斜率分析顯示，如侖卡奈單抗持續(xù)治療至25.5月，臨床衰退將與安慰劑治療18月時(shí)相當(dāng)，證實(shí)其可延緩疾病進(jìn)展達(dá)7.5個(gè)月。

圖3 侖卡奈單抗治療對疾病進(jìn)展的CDR總分評分風(fēng)險(xiǎn)影響

作為一種人源性抗A&beta;原纖維的單克隆IgG1抗體，侖卡奈單抗可通過小膠質(zhì)細(xì)胞靶向清除毒性A&beta;聚集體如可溶性原纖維和寡聚體，延緩AD患者的神經(jīng)退變和認(rèn)知能力的下降。會議上公布了侖卡奈單抗治療后降低腦脊液內(nèi)A&beta;水平的結(jié)果。3月時(shí)，A&beta;降低了59.1 centiloid。侖卡奈單抗治療18個(gè)月后，平均淀粉樣蛋白PET為22.99 Centiloids，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值（30 Centiloids）（圖4）。

圖4 侖卡奈單抗治療組與安慰劑組腦脊液內(nèi)A&beta;水平的變化

圖5 Clarity AD療效總結(jié)

來自美國巴羅神經(jīng)學(xué)研究所的Marwan Sabbagh教授詳細(xì)介紹了安全性方面數(shù)據(jù)，侖卡奈單抗治療中最常見的不良事件是輸液反應(yīng)，侖卡奈單抗治療組26.4%的患者出現(xiàn)輕度至中度的輸液反應(yīng)。臨床上備受關(guān)注的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-滲出/水腫（ARIA-E）ARIA-E在侖卡奈單抗治療組發(fā)生率為12.6%，安慰劑組為1.7%。ARIA-出血（H）在侖卡奈單抗治療組發(fā)生率為17.3%，安慰劑組為9.0%。在研究期間，侖卡奈單抗組和安慰劑組中患者死亡率分別為0.7%和0.8%。無藥物治療相關(guān)死亡。（圖6）

圖6 Clarity AD安全性數(shù)據(jù)

華盛頓大學(xué)Randall J. Bateman教授發(fā)布了對于其他生物學(xué)指標(biāo)，侖卡奈單抗也有很好的效果。如腦脊液磷酸化Tau蛋白（P-tau）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）、神經(jīng)纖維絲輕鏈（NfL）均有顯著的降低。

總之，從認(rèn)知、日常生活能力、疾病進(jìn)展、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量、照護(hù)者的負(fù)擔(dān)和生物標(biāo)記物等多項(xiàng)指標(biāo)表明，經(jīng)侖卡奈單抗治療可能為患者、護(hù)理人員和社會均帶來益處。未來將更加明確Aß靶向治療早期AD的方向和策略，同時(shí)促進(jìn)向早期診療模式轉(zhuǎn)變，以延緩疾病早期階段的進(jìn)展。

Takeshi lwatsubo教授表示，該項(xiàng)研究今日在頂級雜志New England Journal of Medicine已發(fā)布（圖7）。目前美國FDA已接受了該藥物生物制品許可申請（BLA），并授予優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)在2023年1月6日前做出決定。

圖7 Clarity AD 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表

衛(wèi)材中國總裁馮艷輝女士表示：

我們十分激動地見證了AD領(lǐng)域的里程碑，Clarity AD臨床研究成果將有機(jī)會徹底改變AD的治療現(xiàn)狀。侖卡奈單抗可以有效延緩疾病進(jìn)展，改善AD患者及家屬的生活質(zhì)量，減輕社會的公共負(fù)擔(dān)，我們十分期待侖卡奈單抗在美國FDA的批復(fù)。衛(wèi)材中國也會在第一時(shí)間將侖卡奈單抗引入中國，造福中國患者。作為AD領(lǐng)域的先行者，衛(wèi)材將持續(xù)在全球打造AD生態(tài)圈，從預(yù)防、診斷、治療、護(hù)理等方面助力AD醫(yī)生、患者及家屬，提供更多的醫(yī)療解決方案。

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